1026: Reprogramar as células. Uma estratégia no combate a doenças do envelhecimento

SAÚDE PÚBLICA/ENVELHECIMENTO

A reprogramação das células já existentes no nosso organismo, de forma a torná-las mais eficientes em processos de regeneração, é o foco do trabalho de Lino Ferreira no Centro de Neuro-ciências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra. “No fundo, o que fazemos é enviar-lhes mensagens, de forma a que sejam mais proactivas e eficientes.” E para que a mensagem chegue bem ao destino, o “método de entrega” também é crucial.

Investigador Lino Ferreira
© Fernando Fontes / Global Imagens

O envelhecimento é o maior factor de risco para boa parte das doenças que conhecemos. À medida que vamos ficando mais velhos, a nossa capacidade de regeneração vai-se perdendo e o organismo fica menos capaz para responder a “agressões”. Muito por culpa das células, que à medida que envelhecem vão também elas perdendo propriedades e deixando de cumprir de forma eficaz a função que lhes foi atribuída. Mas, e se pudermos “reprogramar” as células, da mesma forma que corrigimos o código de um software de computador, por exemplo?

Esse trabalho de reprogramação das células é o que move Lino Ferreira nos laboratórios do Centro de Neuro-ciências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra, onde dirige o Grupo de Terapias Avançadas, que tem por objectivo desenvolver novas terapias para doenças associadas à idade, como doenças cardiovasculares e do sistema nervoso central, from the bench to the bedside – ou seja, que possam ser facilmente transpostas para a prática clínica (da bancada de laboratório para a cama do paciente). Com uma particularidade: Lino e a sua equipa apostam em aproveitar os materiais endógenos do corpo para esse trabalho de regeneração e combate ao envelhecimento. Ou seja, potenciar os recursos do próprio organismo.

“A nossa capacidade de regeneração vai-se perdendo com a idade, porque temos processos de envelhecimento nas células estaminais”, refere o investigador. As células estaminais são células com uma enorme versatilidade, que têm a capacidade de se auto-renovar indefinidamente e de se diferenciarem em vários outros tipos de células com funções específicas no organismo. Conseguem reparar tecidos danificados e substituir as células que vão morrendo, sendo fundamentais no tratamento de diversas doenças.

“O que fazemos é enviar mensagens a nichos de células no nosso corpo, de forma que elas sejam mais proactivas, mais rápidas a iniciar o processo de regeneração.”

A importância dessas células estaminais no universo da medicina regenerativa “levou a comunidade científica e médica, nas últimas décadas, a investir na ideia de transplantar esse tipo de células para colmatar lesões”, recorda o cientista. “Fizeram-se, e ainda se fazem, muitos ensaios clínicos baseados nessa ideia: se há esse défice, porque não transplantar células estaminais de forma que possamos ter essas células diferenciadas que vão ajudar na regeneração de um órgão ou tecido?”

Esse foi o paradigma que reinou durante muitos anos. No laboratório que dirige no CNC da Universidade de Coimbra, em Cantanhede, Lino Ferreira tem explorado um outro caminho para alguns casos de medicina regenerativa. “A nossa ideia é que, se calhar, essa não é a melhor forma. E porquê? Porque muitas destas células transplantadas morrem passados alguns dias, elas não conseguem enxertar-se, ligar-se às outras que já existem”, nota, explicando que a razão para esse insucesso dos transplantes tem muitas vezes a ver com as condições dos tecidos existentes, “que já têm isquemia, processos inflamatórios” que dificultam a compatibilidade.

Por isso em alguns casos, em vez de fazer essa transplantação, o que a equipa liderada por este investigador tenta fazer é modular células progenitoras existentes no nosso corpo. Ou seja, “reprogramar” as células já existentes, de forma a torná-las mais eficientes. “No fundo, o que fazemos é enviar-lhes mensagens, a nichos de células no nosso corpo, de forma que sejam mais proactivas, mais rápidas a iniciar o processo de regeneração em determinado local ou função.”

Investigador Lino Ferreira
© Fernando Fontes / Global Imagens

Sistemas avançados de entrega de terapias

Ora, para conseguir fazê-lo há duas tarefas fundamentais que dominam a actividade do laboratório de Lino Ferreira no CNC: por um lado, há que escolher bem a mensagem que se quer fazer chegar às células, quais as formulações ideais (uma mistura de “ingredientes” que pode englobar células estaminais e seus derivados, proteínas ou moléculas envoltas em alguns bio-materiais) para activar ou inibir uma função; por outro lado, há que determinar o modo de entrega mais eficaz dessa mensagem na célula. Além do desenvolvimento de terapias celulares e moleculares, o cientista dedica também uma boa parte da sua investigação, portanto, a criar sistemas avançados de entrega dessas terapias dentro do nosso organismo.

A afirmação da reprogramação molecular como ferramenta ao dispor de uma medicina personalizada requer o aperfeiçoamento destes novos sistemas de entrega de factores de reprogramação nas células, com o objectivo de modular a actividade e/ou identidade celular. E esses sistemas devem ser accionados de forma precisa no tempo e no espaço, por meios não invasivos.

“A aplicação, neste caso, foi em células da pele de diabéticos, mas a tecnologia tem um potencial muito grande, que pode ser relevante noutros contextos, como coração ou cérebro.”

Foi, aliás, um desses projectos inovadores de entrega e activação de factores de reprogramação que, em 2012, valeu a Lino Ferreira uma prestigiada bolsa ERC Starting Grant, atribuída pelo Conselho Europeu de Investigação, a premiar então um projecto denominado Nano Trigger, que consistia na activação de nano-materiais para modular a actividade celular. Agora, viu recentemente validada uma formulação inovadora para a entrega de moléculas, que se revelou eficaz no tratamento de lesões agudas da pele, mas cujo potencial se revela muito mais abrangente.

“A aplicação, neste caso, foi em células da pele de diabéticos, num contexto de feridas agudas, mas o importante é que a tecnologia desenvolvida tem um potencial muito grande não só no contexto da pele, e pode ser relevante também no contexto do coração, no contexto do cérebro. Há um conjunto muito diverso de aplicações em que pode ser utilizada”, descreve o investigador. Sobretudo ao nível das chamadas “doenças isquémicas”, que resultam de falta de vascularização. “E o facto de haver falta de vascularização faz com que os tecidos sejam pobremente oxigenados e fiquem com défice de actividade, de função. Esse foi sempre o foco do grupo, as doenças isquémicas. Mas há um conjunto variado de doenças onde pode ser aplicado este procedimento”, explica.

Activação por luz confere precisão

Estas formulações têm duas componentes importantes: uma é serem baseadas em ARN não codificantes, pequenas moléculas que regulam o ARN mensageiro (cujo trabalho é transmitir a mensagem genética contida no ADN e transformá-la em todas as proteínas que nos permitem respirar, pensar, mexer, viver); a segunda componente importante é o facto de estas soluções serem remotamente activadas por acção da luz.

E porque é que isso é interessante? “Porque permite entregar de uma forma bem mais eficiente essas moléculas dentro das células.” Nos últimos anos, têm surgido diversas estratégias de entrega de fármacos utilizando sequências de ARN não-codificantes para tratar doenças da pele. No entanto, o carácter sensível destas moléculas e a dificuldade de entrada nas células da pele têm dificultado os resultados. Seja porque a nossa pele tem enzimas que degradam o material genético externo ou porque as moléculas têm dificuldade em quebrar a barreira de entrada nas células da pele.

“O facto de estas formulações serem activadas remotamente por acção da luz permite entregar de forma bem mais eficiente as moléculas dentro das células que pretendemos.”

Por isso a equipa coordenada por este investigador pretendia “desenvolver formulações que consigamos controlar de modo a diminuir possíveis efeitos colaterais e que, simultaneamente, aumentem a eficácia intracelular do ARN libertado. É a grande vantagem deste sistema, não só libertamos o seu conteúdo, mas também controlamos esta libertação, sem danificar outras células à volta”.

“Não podemos libertar as moléculas fora das células. E com a acção da luz podemos controlar de uma forma bem mais precisa o tempo certo dessa libertação no interior das células. Isso é relevante porque, se não o fizermos dessa forma, elas, sendo internalizadas pelas células, eventualmente serão degradadas pelos mecanismos existentes nelas”, explica Lino Ferreira.

Além da precisão temporal na libertação destes fármacos, acrescenta o cientista, é fundamental a componente espacial. “Ou seja, nós queremos entregar estas moléculas a determinado tipo de células, neste caso da pele. E não a todas. Só algumas. Só as que estão danificadas ou as que são mais preponderantes no mecanismo biológico de regeneração da pele. Não nos interessa estar a modular as outras células, até porque pode trazer alguns efeitos colaterais que poderão não ser desejáveis.” Portanto, é necessário que esta solução seja de rápida absorção e eficácia, sem provocar respostas indesejadas. Esta formulação sensível à luz permite isso: “controlo sobre localidade e tempo da entrega do seu princípio activo”.

Para chegar até esta solução, a equipa de Lino Ferreira começou por procurar formulações baseadas em nano-partículas biodegradáveis, orgânicas e que não causassem nenhuma ou causassem pouca toxicidade, e desenvolveram uma biblioteca de nano-partículas com essas características que fossem activáveis pela luz – ou seja, quando estimuladas por luz azul, libertam o material que transportam dentro das células antes de serem expulsas pelas mesmas. Depois, utilizando recursos avançados, como microscopia automatizada ou algoritmos de machine-learning, seleccionaram as melhores formulações. De um conjunto de 160 formulações com acção controlável pela luz identificaram seis que se mostraram “bastante mais rápidas e eficientes”.

Moléculas de ARN estimulam regeneração

Com a “mensagem” entregue de forma eficiente no local e no tempo, a acção fica então a cargo do material incluído nas formulações. Neste caso, trata-se de moléculas ARN não codificante de princípio activo inovador, que em modelos animais com lesões agudas na pele promoviam uma cicatrização mais rápida e eficaz, comparando com os animais sem controlo (não sujeitos à terapêutica).

“Estamos a falar de um microARN e de um short interference ARN, dois tipos de moléculas que têm essa capacidade de interferir com o processamento do ARN mensageiro, que é o que leva à codificação das proteínas nas células”, especifica Lino Ferreira. “No caso do microARN, é libertado nas células endoteliais e faz com que elas proliferem e formem vasos sanguíneos. No outro caso é um processo bem mais complexo, que envolve vários parceiros. Já não é importante apenas pela parte vascular, mas também pela actividade dos queratinócitos, que são células diferenciadas do tecido epitelial (pele) que formam a parte mais externa da pele e controlam processos de reepitelização, levando à cicatrização mais rápida da pele”, explica.

Estas formulações terapêuticas regenerativas têm, portanto, uma aplicação muito localizada. “Sabemos que algumas destas formulações são mais internalizadas por determinado tipo de células. Temos algumas formulações que podem ser mais internalizadas pelas células endoteliais, que formam os vasos sanguíneos, outras são mais internalizadas pelos fibroblastos, que são células muito activas para formar a cicatriz, são elas que secretam matriz celular para preenchimento da zona de lesão”, exemplifica. “Isso traz um benefício grande no sentido de actuar nas células que são realmente importantes para este processo de regeneração.”

A inovação do projecto, sublinha o investigador, “não é tanto sob o prisma das biomoléculas que estamos a entregar, mas sim pela formulação, pelo vector que leva essas moléculas”. E aponta o exemplo das actuais vacinas de ARN mensageiro contra a covid-19 para ilustrar a importância destas formulações, que funcionam como “veículo de entrega” dos princípios activos que se quer fazer chegar às células. “Hoje em dia, com a pandemia, é realçada a importância do ARN mensageiro para levar à produção de um determinado tipo de proteína, neste caso de uma parte do vírus, que faz com que se inicie o processo de imunidade, mas também, e isso é muito relevante, a importância destas formulações que transportam o ARN mensageiro. Sem estas formulações não era possível entregar o ARN mensageiro”, refere.

Investigador Lino Ferreira
© Fernando Fontes / Global Imagens

Potencial para aplicação a várias doenças

A eficácia demonstrada por este tipo de soluções poderá, assim, vir a ser bastante útil para o tratamento de lesões graves da pele, associadas a outro tipo de doenças, como a diabetes tipo II, psoríase ou outras doenças do foro inflamatório. Mas a potencialidade é muito mais abrangente. “A pele, digamos, foi uma prova de conceito”, diz. Provada a funcionalidade, o modelo destas formulações pode ser replicado noutros contextos, com as devidas adaptações.

O facto de essas formulações serem entregues através de activação de luz azul, por laser, leva a que a penetração seja mais limitada à superfície. Mas a equipa de Lino Ferreira está já a “trabalhar também com algumas formulações que são activadas por infravermelhos, em que as limitações serão menores do que na luz azul”, e, antecipa, “há um conjunto de outras formulações que ainda não estão publicadas e que permitem outro tipo de penetração muito mais profunda no corpo e abordar a regeneração de outro tipo de células e outro tipo de órgãos”.

De resto, numa outra linha de investigação, o grupo também está a usar estas formulações para libertação de ARN mensageiro. “É ARN mensageiro que nós produzimos em laboratório, fora da célula, e que vai ser entregue dentro da célula, onde vai produzir uma proteína de interesse. E aí estamos a trabalhar, por exemplo, no contexto de doenças relacionadas com fibroses. Não só no contexto da pele, mas também pode ser utilizado no contexto cardíaco, por exemplo.”

A equipa de Lino Ferreira está já a “trabalhar também com algumas formulações que são activadas por infravermelhos, em que as limitações serão menores do que na luz azul

Em Coimbra, onde foi crescendo nos últimos anos uma espécie de hub de investigação dedicado à área do envelhecimento – e que há de ter como ex-libris o Instituto Multidisciplinar do Envelhecimento (MIA), o primeiro centro de investigação de excelência no Sul da Europa para a área do envelhecimento activo e saudável (com inauguração prevista para 2023) -, Lino Ferreira está entre os principais protagonistas desse ecossistema, liderando também uma Era Chair sobre envelhecimento, um fundo atribuído pelo programa europeu Horizonte 2020 para fomentar o desenvolvimento da investigação em determinadas áreas.

A procura por novas terapêuticas aplicáveis na medicina regenerativa é uma das maiores apostas entre as estratégias de combate ao envelhecimento. “São duas áreas que se cruzam naturalmente”, aponta o investigador. O desenvolvimento de biotecnologia para gerir os recursos endógenos do corpo humano face a ameaças como as apresentadas pelas doenças ligadas ao avançar da idade continuará a ser o foco do seu trabalho, sempre com uma filosofia em “potenciar o que já existe no nosso organismo para chegar à regeneração”.

E todos os avanços e recuos nesse caminho ficarão registados no seu caderno de laboratório, o objecto de eleição deste investigador, natural de Santo Tirso e com um percurso académico que passou por Nova Iorque e Boston (MIT), antes do regresso a Coimbra (onde fez a licenciatura em Bioquímica) como investigador principal. “O caderno de laboratório é um objecto fascinante para mim, porque tem a ideia de construção. Quando fazemos ciência, nós partimos de hipóteses, algumas delas, ou muitas delas, colapsam e vão sendo substituídas por outras hipóteses. E quando publicamos, muitas daquelas ideias que colapsaram deixaram de existir. E as pessoas o que veem são essas hipóteses finais. Há todo um processo de construção que a maior parte das pessoas desconhece a complexidade que envolveu chegar a um determinado destino. Esse é um processo fascinante.” Um processo que fica detalhadamente registado nesse caderno, uma espécie de “livro de viajem”. Ali, Lino regista “o que resultou, o que falhou, porque é que falharam essas hipóteses, o que interessa repetir…”. Porque, lembra, “o ponto de partida e o ponto de chegada são muitas vezes distintos”.

E por falar em ponto de chegada, o que é que o deixaria realizado enquanto investigador? “Essa capacidade de podermos regenerar de forma mais eficiente é transformadora. É uma meta importante.”

rui.frias@dn.pt

Este texto faz parte de uma série de reportagens sobre ciência que o DN está a publicar desde Agosto.

Diário de Notícias
Rui Frias
01 Setembro 2021 — 00:46

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586: O corpo humano produz 3,8 milhões de células por segundo

 

SAÚDE/BIOLOGIA

qimono / Pixabay / Wikimedia

Um novo estudo mostra que o nosso corpo produz cerca de 330 mil milhões de células por dia. Este ritmo significa que mais de 3,8 milhões de novas células são produzidas a cada segundo.

Numa escala celular, o corpo humano está em constante estado de actividade para nos manter vivos. Entre esses processos está a renovação de células, no qual as células mortas são substituídas por novas. Agora, um novo cálculo revela o quão intenso é este processo.

Segundo o site Science Alert, os biólogos Ron Sender e Ron Milo, do Instituto Weizmann de Ciência, em Israel, basearam os seus cálculos numa pessoa de referência padrão: um homem saudável, com uma idade entre os 20 e os 30 anos, que pesa 70 quilos e mede 1,70 metros.

De seguida, para a sua estimativa das taxas de renovação celular, os cientistas incluíram todos os tipos de células que constituem mais de 0,1% da população total de células.

A expectativa de vida das células foi recolhida a partir de uma pesquisa bibliográfica, usando apenas os trabalhos que fizeram medições directas da expectativa de vida de células humanas. Depois, os investigadores derivaram a massa celular total para cada tipo, com base na massa celular média.

Com base nestas informações, Sender e Milo chegaram à conclusão que este homem padrão teria uma taxa de renovação celular de cerca de 80 gramas por dia, ou seja, 330 mil milhões de células.

Deste volume, 86% seriam células sanguíneas, principalmente glóbulos vermelhos (o tipo de célula mais abundante no corpo humano) e neutrófilos (o tipo mais abundante de glóbulos brancos). Outros 12% seriam células epiteliais gastro-intestinais, com pequenas quantidades de células relativas à pele (1,1%), células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos e células pulmonares (0,1% cada).

Embora as células sanguíneas constituam a maior parte da renovação celular em termos de quantidade de células individuais, relativamente à massa que representam, a história é outra, revela o mesmo site.

Apenas 48,6% da massa são células sanguíneas, de todos os tipos. As células gastro-intestinais constituem outros 41%. As células da pele perfazem 4%, enquanto as células adiposas (relativas à gordura), que mal se registam no número de células, perfazem outros 4%.

É importante destacar que estes números provavelmente variam de pessoa para pessoa, dependendo de factores como a idade, a saúde, o tamanho e o sexo. Porém, esta investigação, cujo estudo foi publicado a 11 de Janeiro na revista científica Nature Medicine, fornece uma linha de base a partir da qual é possível entender melhor como funciona a renovação celular.

ZAP //

Por ZAP
28 Janeiro, 2021

 

 

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269: O café faz bem aos olhos

jilleatsapples / Flickr

Dois ou três cafés por dia protegem as células da retina. Esta é a conclusão de um estudo realizado por investigadores das universidades de Coimbra e de Bona, na Alemanha.

Numa nota enviada esta segunda-feira à agência Lusa, a Universidade de Coimbra refere que esta investigação abre caminho para o desenvolvimento de “novas abordagens terapêuticas para o tratamento de doenças da visão associadas a episódios isquémicos, como a retinopatia diabética e glaucoma”.

Estas são duas das principais causas de cegueira a nível mundial. Na mesma nota, a Universidade de Coimbra indica que a isquemia da retina é uma complicação que está associada às doenças degenerativas da retina, que contribui para a perda de visão e cegueira.

isquemia da retina “ocorre por oclusão de vasos sanguíneos, maioritariamente da artéria central da retina, de um ramo da artéria da retina ou por oclusão venosa”.

O estudo, liderado por Ana Raquel Santiago, investigadora no laboratório Retinal Dysfunction and Neuroinflammation da Faculdade Medicina da Universidade de Coimbra, foi realizado em modelos animais (ratos) e desenvolvido em duas fases, tendo sido publicado na Cell Death and Disease.

No início, foram avaliados os efeitos da cafeína nas células da microglia – “células imunitárias que funcionam como os macrófagos da retina, mas que em situação de isquemia libertam substâncias nocivas que contribuem para o processo degenerativo”, explica a Universidade.

Os ratos começaram por consumir cafeína durante duas semanas ininterruptamente, tendo sido posteriormente sujeitos a um período transitório de isquemia ocular. Após a recuperação, voltaram a beber cafeína.

As análises revelaram que “a cafeína controla a reactividade das células da microglia de forma a conferir protecção à retina, quando comparado com animais que bebiam água”, acrescenta a Universidade de Coimbra.

“Nas primeiras 24 horas assistiu-se a uma activação exacerbada das células da microglia, indicando que, de alguma forma, a cafeína estava a promover um ambiente pró-inflamatório para depois garantir protecção e travar a progressão da doença”, refere a coordenadora do estudo.

Sabendo que a cafeína é um antagonista dos receptores de adenosina (envolvidos na comunicação do sistema nervoso central) e perante os primeiros resultados, a segunda fase do estudo centrou-se em testar o potencial terapêutico de um fármaco, a istradefilina, no controlo do ambiente inflamatório após um episódio isquémico da retina.

Este é um fármaco capaz de bloquear a ação dos recetores A2A de adenosina e que tem sido avaliado noutras doenças neurodegenerativas.

“Neste grupo de experiências, observou-se que a administração de istradefilina diminui a reactividade das células da microglia, atenuando o ambiente pró-inflamatório e o dano causado pela isquemia transiente”, descreve Ana Raquel Santiago. Este fármaco foi testado pela primeira vez na retina, tendo sido administrado após o insulto isquémico da retina.

Estes resultados podem abrir portas à identificação de novos fármacos que possam tratar ou atenuar as alterações visuais inerentes a estas doenças. “Os receptores A2A de adenosina podem vir a ser um alvo interessante para travar a perda de visão causada por doenças como o glaucoma ou a retinopatia diabética”, acrescenta a investigadora.

Actualmente, não há cura para estas doenças e os tratamentos disponíveis não são eficazes. Desenvolvido ao longo de três anos, o estudo foi financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) e pela empresa Manuel Rui Azinhais Nabeiro.

ZAP // Lusa

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256: A canela queima células de gordura e ajuda na perda de peso

A canela pode ser o segredo para perder peso, de acordo com investigadores da Universidade de Michigan que estudaram a forma como a especiaria interage com as células de gordura.

Segundo um novo estudo, o cinamaldeído, composto orgânico que dá à canela o seu sabor, faz com que as células de gordura queimem calorias para criar calor, um processo conhecido como termogénese. Esta capacidade de transformar a gordura em energia faz com que a substância ganhe importância na luta contra a obesidade.

O estudo, publicado na revista Metabolism, recorda que o cinamaldeído já mostrou ter um efeito anti-obesidade em ratos, inclusivamente na prevenção de hiperglicemia, que é um nível alto de açúcar no sangue. A nova pesquisa analisou agora com detalhe o mecanismo por trás dessa qualidade protectora na canela.

A equipa de investigadores tratou células de ratos e de gordura humana com cinamaldeído e descobriu que o composto fez com que as células de ambas as espécies apresentem genes e enzimas ligados à actividade metabólica.

O tecido humano analisado foi retirado de múltiplos dadores, com diferentes etnias e idades, e com uma variedade de IMC, índice de massa corporal.

Segundo uma nota da Universidade de Michigan, os antepassados dos humanos não tinham disponíveis muitos alimentos ricos em gordura, pelo que o seu organismo guardava gordura, que era armazenada para ser usada quando estava frio. Em muitos casos, hoje, no entanto, esse armazenamento de gordura tornou-se excessivo e desnecessário.

O novo estudo fornece “uma explicação para os efeitos anti-obesidade do cinamaldeído e os seus benefícios metabólicos em seres humanos”, diz o professor Jun Wu, investigador do Instituto de Ciências da Vida da Universidade de Michigan e autor do estudo.

“Dado o amplo uso da canela na indústria alimentar, a noção de que este popular aditivo alimentar pode activar a termogénese em vez de uma qualquer droga, pode conduzir a novas abordagens terapêuticas contra a obesidade – que sejam muito mais adoptadas pelos participantes”, acrescenta o cientista.

“A canela tem feito parte da nossa dieta há milhares de anos, e as pessoas geralmente gostam dela”, explica Jun Wu. “Então, se pode ajudar-nos a proteger contra a obesidade, também pode tornar mais fácil que os pacientes a adoptem”.

São ainda necessários adicionais para entender melhor os efeitos do cinamaldeído no corpo, incluindo possíveis efeitos negativos da ingestão excessiva, e para descobrir a melhor forma de o usar na luta contra a obesidade. Até lá, sempre com moderação, não dispense uns pozinhos de canela no seu arroz doce ou pastel de natas.

ZAP // Ciberia / Science Daily

Por CC
27 Novembro, 2017

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